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]]> Perturbatori endocrini e asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Oltre a interferire con la fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, i perturbatori endocrini e gli inquinanti organici persistenti interferiscono anche con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, infatti i policlorobifenili agiscono come estrogeni e anti-androgeni.

I dati mostrano una associazione tra l’esposizione ai PBDEs (polybrominated diphenyl ethers), telarca e menarca precoce; se l’esposizione avviene nel periodo prenatale il menarca sarà ritardato, mentre nei maschi si osserverà la comparsa precoce dei peli pubici. Invece, l’esposizione durante il periodo peri-puberale sembra interferisca con il normale sviluppo dell’apparato riproduttivo.

L’esposizione ai policlorobifenili (PCBs) i cosiddetti composti diossina-like durante il periodo prenatale comporta l’esordio precoce del menarca e il ritardo puberale.  

L’esposizione agli ftalati comporta telarca e pubertà precoce.

Anche i piretroidi (ricavato dal fiore di piretro) è stato segnalato sia come androgeno (azione debole) sia per la sua correlazione la pubertà ritardata nelle ragazze.

Nelle ragazze, il primo segno fisico della pubertà è il telarca, i cambiamenti fisici del seno sono a carico dello stroma e dell’epitelio: la quantità di tessuto fibroso e grasso nello stroma aumenta, i dotti prima si allungano, proliferano e formano strutture lobulari, che con il raggiungimento della maturità sessuale e diminuendo la fase proliferativa, la loro dimensione si riduce. È quindi la pubertà il momento in cui il tessuto mammario subisce rapidi cambiamenti, che sono regolati da piccole fluttuazioni di ormoni.

 Questa fase, caratterizzata da rapide modificazioni strutturali, rappresenta la cosiddetta “finestra di suscettibilità” (window of susceptibility), in questo periodo di morfogenesi e rimodellamento, la mammella è particolarmente sensibile agli effetti cancerogeni delle sostanze tossiche. Gli estrogeni hanno un ruolo fondamentale sia nello sviluppo della mammella sia nella tumorigenesi.   

Purtroppo, data l’esiguità di studi mirati, non è del tutto chiaro come l’esposizione a specifici perturbatori endocrini possa essere collegata al cancro della mammella. È certo però, che questi inquinanti persistenti sono quelli che hanno attività estrogenica: sono i cosiddetti interferenti endocrini che mimano gli estrogeni (estrogen-mimicking endocrine disruptors – EEDs).

Gli estrogen-mimicking endocrine disruptors hanno un duplice effetto: a) alterano la proliferazione delle cellule stromali, b) alterano i meccanismi epigenetici. Infatti, gli interferenti endocrini interferiscono con le pathwy di segnale in cui sono coinvolti i recettori nucleari per gli estrogeni.

Tra i cambiamenti epigenetici più importanti associati al cancro della mammella ricordo la metilazione del DNA, le modifiche istoniche e gli RNA non codificanti (non-coding RNAs – ncRNAs). Questi meccanismi lavorano di concerto per stabilire se e come l’epigenoma può esprimersi: facilitando il controllo dell’espressione genica, l’inattivazione del cromosoma X e / o l’imprinting genomico.

Gli EEDs chimici più importanti e la loro attività nel promuovere o facilitare il cancro della mammella sono riportati in Tabella 1.

 

 

Tabella 1. Sono riportati i dati riguardanti il meccanismo di azione, la window of susceptibility, le fonti e gli effetti di alcuni degli EDS più importanti.  L’emivita varia da poche ore come i piretroidi, Bisfenoli… a qualche anno delle diossine e DDT. La via di assorbimento può essere quella cutanea, gastrointestinale e respiratoria.                      (Fonte https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32197344 modificata).

 

L’esposizione alla maggior parte degli interferenti endocrini durante i periodi critici dello sviluppo (window of susceptibility) può comportare modificazioni genetiche ed epigenetiche. Queste ultime acquisiscono importanza per i loro effetti a lungo termine.

Alcuni studi effettuati sugli animali hanno dimostrato che gli effetti di una miscela di interferenti endocrini influenzano lo sviluppo dell’apparto riproduttivo femminile per almeno tre generazioni, gli effetti sono più marcati nella seconda e nella terza generazione: ritardata apertura del canale vaginale, alterazioni del ciclo mestruale e dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone – GnRH). I fenotipi riproduttivi (ratti) sono associati ad alterazioni trascrizionali e a modificazioni istoniche post-traduzionali dei geni ipotalamici coinvolti nella riproduzione. In particolare, le femmine appartenenti alla prima generazione esposte in utero agli interferenti endocrini hanno presentato un’alterazione della tiroide e un alterazione del comportamento materno nella gestione della prole.

Questi inquinanti possono anche essere obesogeni, infatti sembra che promuovano un’alterazione del metabolismo; oltre a un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli androgeni surrenali, a cui consegue pubertà precoce.

Gli interferenti endocrini, in particolare gli estrogen-mimicking endocrine disruptors, possono provocare cambiamenti epigenetici non solo nei geni coinvolti nello sviluppo, ma anche in altri coinvolti nella patologia tumorale della mammella. Ovviamente, non sono gli unici fattori responsabili di questi fenomeni. Sono coinvolti anche altri agenti cancerogeni ambientali e alimenti poco salutari come lo zucchero raffinato, i grassi trasformati e gli additivi alimentari. La pubertà amplia questo processo. Le ragazze, ma anche i ragazzi per altri meccanismi, oggi vivono in un mondo “obesogenico” e sono esposte a più fattori di rischio contemporanei, in particolare le ragazze che vivono in condizioni svantaggiate.

Per riassumere e in poche parole, l’esposizione agli interferenti endocrini durante la pubertà aumenta il rischio di sviluppare il cancro della mammella durante il corso della vita. Sebbene questi risultati siano ancora oggetto di discussione in ambito scientifico, è importante che i pediatri tengano conto di questi nuovi rischi per le ragazze durante la pubertà.

Questo testo è stato estrapolato da un libro in fase di stesura di Maurizio Proietti

 

 

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]]> Interferenti endocrini e tiroide https://www.maurizioproietti.it/interferenti-endocrini-e-tiroide/ Fri, 03 Apr 2020 19:52:40 +0000 https://www.maurizioproietti.it/?p=456   Già da qualche decennio, si è iniziato a comprendere come gli interferenti endocrini o gli inquinanti organici persistenti (POP)

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Già da qualche decennio, si è iniziato a comprendere come gli interferenti endocrini o gli inquinanti organici persistenti (POP) potessero in qualche modo interferire con la funzionalità tiroidea. Zeller, un ricercatore del dipartimento di biologia dell’Università del Massachusetts, esperto di inquinanti ed in particolare del loro impatto sulla tiroide, già nei primi anni del secolo, pubblicò diversi articoli in cui si mettevano in risalto gli effetti negativi degli interferenti endocrini sulla tiroide. Ma soprattutto gli effetti negativi che si ripercuotono sulla tiroide, ghiandola che ha una notevole influenza sul sistema nervoso centrale.

Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale sviluppo cerebrale e somatico e per una adeguata regolazione della fisiologia nei bambini e negli adulti. La fisiologia tiroidea è controllata da interrelazioni dinamiche esistenti tra l’ipotalamo, l’ipofisi e la tiroide (asse ipotalamo-ipofisi-tiroide), necessarie a mantenere i livelli circolanti di ormoni tiroidei in un range preciso. Questo avviene perché esiste un feedback tra le concentrazioni plasmatiche di ormoni tiroidei e quelli del TSH. Per esplicare la loro azione gli ormoni devono agire sui recettori nucleari TRα e TRβ, che mostrano un modello di espressione spaziale e temporale molto selettivo nel cervello in via di sviluppo e in quello adulto. Il TRβ espresso nell’ipofisi e nel nucleo paraventricolare (ipotalamo) sembra essere il mediatore più importante del feedback negativo degli ormoni tiroidei sul TSH. Pertanto, se l’isoforma TRβ è responsabile di questo feedback, le sostanze chimiche ambientali che interagiscono con questo tipo di recettore nucleare influenzerà certamente questo sistema di feedback.

Interazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide con gli  xenobiotici

Una quota di tiroxina libera (T4) è legata a specifiche proteine (legame non covalente), come la globulina legante la tiroxina (Thyroxin-Binding Globulin – TBG), la transtiretina e l’albumina che contribuiscono a stabilire l’adeguato equilibrio tra le due quote. La T4 è prontamente disponibile per l’uptake cellulare.

Sostanze chimiche come i PCBs (Polychlorinated Biphenyls) e i PBDEs (Polybrominated Diphenyl Ethers) spiazzano la tiroxina dal legame con le proteine, alterando l’equilibrio della quota libera e legata, le concentrazioni dell’ormone in circolo diminuiscono. Ad esempio, il salicilato determina in appena due minuti una rapida diminuzione delle concentrazioni della tiroxina libera, lo stesso vale per i PCBs.

Questo comporta conseguenze non di poco conto, perché gli ormoni tiroidei sono essenziale per il normale sviluppo del cervello. Un aspetto chiave da considerare è che le interazioni dinamiche tra ormoni e l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide possono essere disregolate dall’esposizione a vari xenobiotici, ma non tutto è ancora chiarito. Uno degli esempi più noti è quello dei PCBs: l’esposizione all’Aroclor 1254 provoca una significativa riduzione delle concentrazioni sieriche della tiroxina libera (T4), ma non provoca un aumento del TSH e la ghiandola tiroidea non mostra segni di stimolazione come ad esempio la proliferazione dei tireociti.[1]

Poiché gli effetti dei PCB sulle concentrazioni sieriche dei livelli di ormoni tiroidei circolanti, potrebbero non rispecchiare in maniera accurata un effetto sull’azione dell’ormone stesso, inizialmente, si è ipotizzato che i PCB, attraverso un ipotiroidismo relativo, interferissero con l’azione dell’ormone sul cervello dei roditori in via di sviluppo. Sorprendentemente, è stato scoperto che l’Aroclor A1254 riduceva i livelli circolanti di T4 al di sotto del limite di rilevazione, ma i geni RC3 / Neurogranin ed MBP (Myelin Basic Protein) erano sovraregolati come se i livelli di T4 fossero aumentati.

La riduzione della tiroxina libera (T4) non è l’unico aspetto del problema, infatti un numero crescente di sostanze chimiche interferisce direttamente con i recettori nucleari tiroidei. Il meccanismo mediante il quale un inquinante può causare una diminuzione del livello circolante di T4 senza influire sulle concentrazioni sieriche del TSH non è stato del tutto compreso; oltretutto, dipende dal tipo di inquinante. Questo è un ambito della ricerca poco considerato ma fondamentale. Qualche anno fa, la Environmental Protection Agency (EPA) propose che l’effetto provocato dagli inquinanti sull’istopatologia tiroidea sarebbe potuto essere un endpoint importante per identificare i tossici tiroidei[2].

I recettori nucleari per gli ormoni tiroidei assumono importanza soprattutto per quanto concerne il cervello nella prime fasi dello sviluppo.

La produzione dei PCBs fu vietata negli anni ’70 del secolo scorso, ma fino ad allora ne furono prodotti oltre un miliardo di chilogrammi, che attualmente sono contaminanti ambientali persistenti e onnipresenti, che troviamo abitualmente in campioni di tessuti umani ed animali.

Esistono prove evidenti che indicano come l’esposizione al PCB sia correlata alle problematiche dello sviluppo cognitivo; sono molti anche gli studi pubblicati dal 2003, che confermano la neurotossicità dei PBCs.

Uno in particolare afferma che i livelli di PCBs del sangue cordonale erano predittori affidabili di deficit nelle prestazioni di McCarthy, nei bambini[3] arruolati nel Progetto Oswego Newborn and Infant Development. Tuttavia, queste relazioni non sono state osservate all’età di 54 mesi, ciò fa pensare che potrebbe verificarsi una compensazione funzionale. Altri studi hanno evidenziato una significativa associazione negativa tra esposizione prenatale di PCB (PCB sangue cordonale) e QI nei bambini di 9 anni. In questo studio è stato rilevato che la dimensione del corpo calloso (immagini MRI) era un significativo fattore predittivo dell’associazione tra esposizione PCB e inibizione della risposta nei bambini di 4 anni, effetto che era mantenuto fino all’età di 9 anni (Stewart et al., 2003; 2005;2008).

Quanto riportato è una parte estrapolata dal libro che sto scrivendo.

Rappresentazione grafica del Thyroid Hormone Receptor Alpha (TRα; NR1A1) Clicca qui

Rappresentazione grafica del Thyroid Hormone Receptor Beta (TRβ; NR1A2) Clicca qui

 

 

 

[1] Questo studio è stato ulteriormente sviluppato da Klaassen, che ha dimostrato che non solo il TSH non è aumentato, ma che la ghiandola tiroidea non ha mostrato segni istologici di stimolazione da parte del TSH.

[2] http://www.epa.gov/endo/pubs/assayvalidation /status.htm

[3] Bambini di 38 mesi di età.

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]]> Inquinanti organici persistenti (POPs) https://www.maurizioproietti.it/inquinanti-organici-persistenti-pops/ Fri, 03 Apr 2020 19:37:54 +0000 https://www.maurizioproietti.it/?p=451 Spesso sentiamo parlare anche di inquinanti organici persistenti (POP). Sono composti chimici tossici che hanno la tendenza a permanere nelle

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]]> Spesso sentiamo parlare anche di inquinanti organici persistenti (POP). Sono composti chimici tossici che hanno la tendenza a permanere nelle diverse matrici ambientali. I dodici inquinanti organici persistenti, la cosiddetta sporca dozzina, sono stati identificati come prioritari dal Programma Ambientale delle Nazioni Unite (UNEP) e sono i seguenti: aldrin, clordano, dicloro difenil tricloroetano (DDT), dieldrin, endrin, eptacloro, mirex, toxafene, esaclorofene e tre gruppi di composti, policlorobifenili (PCB), policlorodibenzodiossine (PCDD o più comunemente detta diossina), policlorodibenzofurani (PCDF).

La Convenzione di Stoccolma del 2001 sugli inquinanti, entrata in vigore a maggio 2004, prevede un insieme di regole per la loro eliminazione e per ridurne l’utilizzo, in quanto sostanze nocive per la salute umana e per l’ambiente. Il testo è stato successivamente modificato dalla Conferenza nel 2009, nel 2011, nel 2013, nel 2015 e rivista nel 2017. I testi dell’emendamento furono adottati nel 2019, ma i lavori sono in corso. È interessante l’appendice in cui sono riportate le sostanze messe al bando (per consultare il documento integrale clicca qui).

Da quando questi inquinanti sono stati immessi nell’ambiente, è stata rilevata una notevole diminuzione delle popolazioni di pesci e di anfibi. Sembra che ciò sia dovuto al fatto che tali inquinanti sono capaci di danneggiarne il loro apparato riproduttivo. È un ipotesi plausibile perché la matrice inquinata è l’acqua (il loro habitat naturale), l’esposizione è costante ed il loro apparato riproduttivo è molto più sensibile e delicato di quello di altre specie animali. In alcune popolazioni, addirittura, si è verificato il cambiamento del sesso: sono state osservate intere popolazioni composte da soli esemplari femmine. Negli anfibi è stata rilevata anche sterilità nei maschi.

Purtroppo il discorso non è confinato solo ai pesci e agli anfibi, anche l’uomo non è esente dalle problematiche correlate ai perturbatori endocrini. Gli alti tassi di cancro alla prostata, le malformazioni testicolari e altre patologie simili sembrano essere correlate proprio all’esposizione a queste sostanze. I perturbatori endocrini o inquinanti organici persistenti, comunque li chiamiamo, anche nei ratti causano una riduzione della fertilità secondaria ad alterazioni a carico degli spermatozoi. Queste sono disfunzioni di tipo epigenetico e possono essere trasmesse fino alla terza e quarta generazione. La vinclozolina, ad esempio, oltre ad alterare le marcature di imprinting esistenti,

ha la capacità di indurne nuove in altre regioni del genoma che generalmente non sono state mai interessate da questo processo.

I prodotti fitosanitari più usati in agricoltura sono i pesticidi e gli erbicidi, ma esistono oltre 1.500 principi attivi e i prodotti commerciali sono più di 40.000. Essi vengono classificati in base agli effetti tossici. Il consumo di questi prodotti a livello mondiale è aumentato in maniera esponenziale negli ultimi decenni. L’esposizione ai pesticidi incide negativamente sulla salute sia nel breve che nel lungo periodo. I sintomi più frequenti riconducibili all’esposizione a questi “fitofarmaci” vanno dalla semplice irritazione cutanea e oculare a quelli a carico del sistema nervoso centrale: cambiamenti dell’umore, depressione, alterazioni cognitive e del comportamento, malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e l’Alzheimer. C’è correlazione anche tra i pesticidi e l’aumento del rischio di patologie come il sarcoma, il linfoma, la leucemia, il mieloma, i tumori dello stomaco, del cervello, della prostata, del pancreas, della mammella e dell’ovaio.

Per approfondire è utile la lettura dei miei libri:

Inquinamento e malattie Autismo, permeabilità intestinale, celiachia, sensibilità chimica multipla

Le fabbriche delle malattie

 

 

 

 

 

 

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Gli interferenti endocrini conosciuti anche come perturbatori Endocrini (Endocrin Disruptors) secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità può essere considerata tale una sostanza o una miscela esogena che altera le funzioni del sistema endocrino e causa effetti nocivi sulla salute di un organismo sano o nella sua progenie.

La Commissione Europea dà la seguente definizione di interferente endocrino: “[…] una sostanza esogena o una miscela che altera le funzioni del sistema endocrino e di conseguenza causa effetti avversi sulla salute in un organismo sano o sulla progenie. […]

Le sostanze attive a livello endocrino sono sostanze in grado di interagire o interferire con la normale azione ormonale. Se producono effetti avversi sulla salute, sono chiamate interferenti endocrini.

Il sistema endocrino è importante per la salute dell’uomo e degli animali perché regola e controlla il rilascio di ormoni. Le conoscenze scientifiche in questo campo sono ancora in evoluzione; pertanto la comprensione di cosa sia una sostanza attiva a livello endocrino o un interferente endocrino continua a essere oggetto di dibattito scientifico.

Gli esseri umani e gli animali possono essere esposti, tramite l’alimentazione e altre fonti, a un’ampia gamma di sostanze che hanno influenza sull’attività endocrina, sostanze che possono essere di origine naturale[1] o artificiali

Esempi di sostanze attive a livello endocrino talvolta presenti negli alimenti includono diversi pesticidi, inquinanti ambientali (diossine e PCB) e il bisfenolo, quest’ultimo è un materiale destinato al contatto con gli alimenti”.

Nel 2013, Il comitato scientifico dell’EFSA ha pubblicato un parere scientifico sulla pericolosità degli interferenti endocrini, riportando i criteri scientifici per l’individuazione degli interferenti endocrini e l’adeguatezza delle metodiche esistenti atte a valutarne gli effetti nocivi sulla salute.

Nel 2014, viene proposta una consultazione online con lo scopo di ricevere contributi che facilitino le commissioni preposte a definire i criteri per meglio individuare gli “interferenti endocrini”. Questo in ottemperanza alla normativa UE in materia di biocidi e prodotti fitosanitari.

Nel 2015, gli scienziati dell’EFSA compiono passi importanti per fare fronte al problema degli interferenti endocrini nell’ambito dei pesticidi, questo a seguito delle norme UE del 2014.

Nel 2016, L’EFSA e l’Agenzia europea delle sostanze chimiche (ECHA) forniscono un’anteprima delle line guida in corso di elaborazione per stabilire le modalità operative per individuare le sostanze con proprietà di interferenza endocrina in pesticidi e biocidi.

Nel 2017, viene pubblicata una bozza delle linee guida.[2]

Nel 2018, viene pubblicata la “Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009, reperibile al seguente url: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.2903/j.efsa.2018.5311 

Il compito dell’EFSA nell’ambito del sistema di sicurezza alimentare dell’Unione europea (UE) è quello di valutare i rischi associati alla filiera alimentare e di informarne le autorità competenti. Tra gli endpoint tossicologici, che vengono presi in considerazione dagli scienziati dell’EFSA, ci sono principalmente gli effetti a carico del sistema endocrino. Deve essere inoltre valutato il rischio derivante dalla presenza di sostanze chimiche nella catena alimentare.

Per quanto concerne la situazione italiana, è interessante leggere quanto riportato dal sito del Ministero della Salute:   Clicca qui

E’ interessante anche quanto afferma il Comitato Nazionale per la biosicurezza, le biotecnologie e le scienze della vita: interferenti endocrini, ambiente e malattie dell’uomo: clicca qui

 

 

 

 

 

 

[1] http://www.efsa.europa.eu/it/efsajournal/pub/5311

[2] Sono un esempio i fitoestrogeni presenti nella soia.

 

FOTO: Di USDA Photo by: Charles O’Rear – http://www.usda.gov/oc/photo/95cs2841.htm – Image Number:95c2841 CD0623-027, Pubblico dominio, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1524871

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