Perturbatori endocrini e asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Perturbatori endocrini e asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Oltre a interferire con la fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, i perturbatori endocrini e gli inquinanti organici persistenti interferiscono anche con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, infatti i policlorobifenili agiscono come estrogeni e anti-androgeni.

I dati mostrano una associazione tra l’esposizione ai PBDEs (polybrominated diphenyl ethers), telarca e menarca precoce; se l’esposizione avviene nel periodo prenatale il menarca sarà ritardato, mentre nei maschi si osserverà la comparsa precoce dei peli pubici. Invece, l’esposizione durante il periodo peri-puberale sembra interferisca con il normale sviluppo dell’apparato riproduttivo.

L’esposizione ai policlorobifenili (PCBs) i cosiddetti composti diossina-like durante il periodo prenatale comporta l’esordio precoce del menarca e il ritardo puberale.  

L’esposizione agli ftalati comporta telarca e pubertà precoce.

Anche i piretroidi (ricavato dal fiore di piretro) è stato segnalato sia come androgeno (azione debole) sia per la sua correlazione la pubertà ritardata nelle ragazze.

Nelle ragazze, il primo segno fisico della pubertà è il telarca, i cambiamenti fisici del seno sono a carico dello stroma e dell’epitelio: la quantità di tessuto fibroso e grasso nello stroma aumenta, i dotti prima si allungano, proliferano e formano strutture lobulari, che con il raggiungimento della maturità sessuale e diminuendo la fase proliferativa, la loro dimensione si riduce. È quindi la pubertà il momento in cui il tessuto mammario subisce rapidi cambiamenti, che sono regolati da piccole fluttuazioni di ormoni.

 Questa fase, caratterizzata da rapide modificazioni strutturali, rappresenta la cosiddetta “finestra di suscettibilità” (window of susceptibility), in questo periodo di morfogenesi e rimodellamento, la mammella è particolarmente sensibile agli effetti cancerogeni delle sostanze tossiche. Gli estrogeni hanno un ruolo fondamentale sia nello sviluppo della mammella sia nella tumorigenesi.   

Purtroppo, data l’esiguità di studi mirati, non è del tutto chiaro come l’esposizione a specifici perturbatori endocrini possa essere collegata al cancro della mammella. È certo però, che questi inquinanti persistenti sono quelli che hanno attività estrogenica: sono i cosiddetti interferenti endocrini che mimano gli estrogeni (estrogen-mimicking endocrine disruptors – EEDs).

Gli estrogen-mimicking endocrine disruptors hanno un duplice effetto: a) alterano la proliferazione delle cellule stromali, b) alterano i meccanismi epigenetici. Infatti, gli interferenti endocrini interferiscono con le pathwy di segnale in cui sono coinvolti i recettori nucleari per gli estrogeni.

Tra i cambiamenti epigenetici più importanti associati al cancro della mammella ricordo la metilazione del DNA, le modifiche istoniche e gli RNA non codificanti (non-coding RNAs – ncRNAs). Questi meccanismi lavorano di concerto per stabilire se e come l’epigenoma può esprimersi: facilitando il controllo dell’espressione genica, l’inattivazione del cromosoma X e / o l’imprinting genomico.

Gli EEDs chimici più importanti e la loro attività nel promuovere o facilitare il cancro della mammella sono riportati in Tabella 1.

 

 

Tabella 1. Sono riportati i dati riguardanti il meccanismo di azione, la window of susceptibility, le fonti e gli effetti di alcuni degli EDS più importanti.  L’emivita varia da poche ore come i piretroidi, Bisfenoli… a qualche anno delle diossine e DDT. La via di assorbimento può essere quella cutanea, gastrointestinale e respiratoria.                      (Fonte https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32197344 modificata).

 

L’esposizione alla maggior parte degli interferenti endocrini durante i periodi critici dello sviluppo (window of susceptibility) può comportare modificazioni genetiche ed epigenetiche. Queste ultime acquisiscono importanza per i loro effetti a lungo termine.

Alcuni studi effettuati sugli animali hanno dimostrato che gli effetti di una miscela di interferenti endocrini influenzano lo sviluppo dell’apparto riproduttivo femminile per almeno tre generazioni, gli effetti sono più marcati nella seconda e nella terza generazione: ritardata apertura del canale vaginale, alterazioni del ciclo mestruale e dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone – GnRH). I fenotipi riproduttivi (ratti) sono associati ad alterazioni trascrizionali e a modificazioni istoniche post-traduzionali dei geni ipotalamici coinvolti nella riproduzione. In particolare, le femmine appartenenti alla prima generazione esposte in utero agli interferenti endocrini hanno presentato un’alterazione della tiroide e un alterazione del comportamento materno nella gestione della prole.

Questi inquinanti possono anche essere obesogeni, infatti sembra che promuovano un’alterazione del metabolismo; oltre a un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli androgeni surrenali, a cui consegue pubertà precoce.

Gli interferenti endocrini, in particolare gli estrogen-mimicking endocrine disruptors, possono provocare cambiamenti epigenetici non solo nei geni coinvolti nello sviluppo, ma anche in altri coinvolti nella patologia tumorale della mammella. Ovviamente, non sono gli unici fattori responsabili di questi fenomeni. Sono coinvolti anche altri agenti cancerogeni ambientali e alimenti poco salutari come lo zucchero raffinato, i grassi trasformati e gli additivi alimentari. La pubertà amplia questo processo. Le ragazze, ma anche i ragazzi per altri meccanismi, oggi vivono in un mondo “obesogenico” e sono esposte a più fattori di rischio contemporanei, in particolare le ragazze che vivono in condizioni svantaggiate.

Per riassumere e in poche parole, l’esposizione agli interferenti endocrini durante la pubertà aumenta il rischio di sviluppare il cancro della mammella durante il corso della vita. Sebbene questi risultati siano ancora oggetto di discussione in ambito scientifico, è importante che i pediatri tengano conto di questi nuovi rischi per le ragazze durante la pubertà.

Questo testo è stato estrapolato da un libro in fase di stesura di Maurizio Proietti