Interferenti endocrini e tiroide

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Già da qualche decennio, si è iniziato a comprendere come gli interferenti endocrini o gli inquinanti organici persistenti (POP) potessero in qualche modo interferire con la funzionalità tiroidea. Zeller, un ricercatore del dipartimento di biologia dell’Università del Massachusetts, esperto di inquinanti ed in particolare del loro impatto sulla tiroide, già nei primi anni del secolo, pubblicò diversi articoli in cui si mettevano in risalto gli effetti negativi degli interferenti endocrini sulla tiroide. Ma soprattutto gli effetti negativi che si ripercuotono sulla tiroide, ghiandola che ha una notevole influenza sul sistema nervoso centrale.

Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale sviluppo cerebrale e somatico e per una adeguata regolazione della fisiologia nei bambini e negli adulti. La fisiologia tiroidea è controllata da interrelazioni dinamiche esistenti tra l’ipotalamo, l’ipofisi e la tiroide (asse ipotalamo-ipofisi-tiroide), necessarie a mantenere i livelli circolanti di ormoni tiroidei in un range preciso. Questo avviene perché esiste un feedback tra le concentrazioni plasmatiche di ormoni tiroidei e quelli del TSH. Per esplicare la loro azione gli ormoni devono agire sui recettori nucleari TRα e TRβ, che mostrano un modello di espressione spaziale e temporale molto selettivo nel cervello in via di sviluppo e in quello adulto. Il TRβ espresso nell’ipofisi e nel nucleo paraventricolare (ipotalamo) sembra essere il mediatore più importante del feedback negativo degli ormoni tiroidei sul TSH. Pertanto, se l’isoforma TRβ è responsabile di questo feedback, le sostanze chimiche ambientali che interagiscono con questo tipo di recettore nucleare influenzerà certamente questo sistema di feedback.

Interazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide con gli  xenobiotici

Una quota di tiroxina libera (T4) è legata a specifiche proteine (legame non covalente), come la globulina legante la tiroxina (Thyroxin-Binding Globulin – TBG), la transtiretina e l’albumina che contribuiscono a stabilire l’adeguato equilibrio tra le due quote. La T4 è prontamente disponibile per l’uptake cellulare.

Sostanze chimiche come i PCBs (Polychlorinated Biphenyls) e i PBDEs (Polybrominated Diphenyl Ethers) spiazzano la tiroxina dal legame con le proteine, alterando l’equilibrio della quota libera e legata, le concentrazioni dell’ormone in circolo diminuiscono. Ad esempio, il salicilato determina in appena due minuti una rapida diminuzione delle concentrazioni della tiroxina libera, lo stesso vale per i PCBs.

Questo comporta conseguenze non di poco conto, perché gli ormoni tiroidei sono essenziale per il normale sviluppo del cervello. Un aspetto chiave da considerare è che le interazioni dinamiche tra ormoni e l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide possono essere disregolate dall’esposizione a vari xenobiotici, ma non tutto è ancora chiarito. Uno degli esempi più noti è quello dei PCBs: l’esposizione all’Aroclor 1254 provoca una significativa riduzione delle concentrazioni sieriche della tiroxina libera (T4), ma non provoca un aumento del TSH e la ghiandola tiroidea non mostra segni di stimolazione come ad esempio la proliferazione dei tireociti.[1]

Poiché gli effetti dei PCB sulle concentrazioni sieriche dei livelli di ormoni tiroidei circolanti, potrebbero non rispecchiare in maniera accurata un effetto sull’azione dell’ormone stesso, inizialmente, si è ipotizzato che i PCB, attraverso un ipotiroidismo relativo, interferissero con l’azione dell’ormone sul cervello dei roditori in via di sviluppo. Sorprendentemente, è stato scoperto che l’Aroclor A1254 riduceva i livelli circolanti di T4 al di sotto del limite di rilevazione, ma i geni RC3 / Neurogranin ed MBP (Myelin Basic Protein) erano sovraregolati come se i livelli di T4 fossero aumentati.

La riduzione della tiroxina libera (T4) non è l’unico aspetto del problema, infatti un numero crescente di sostanze chimiche interferisce direttamente con i recettori nucleari tiroidei. Il meccanismo mediante il quale un inquinante può causare una diminuzione del livello circolante di T4 senza influire sulle concentrazioni sieriche del TSH non è stato del tutto compreso; oltretutto, dipende dal tipo di inquinante. Questo è un ambito della ricerca poco considerato ma fondamentale. Qualche anno fa, la Environmental Protection Agency (EPA) propose che l’effetto provocato dagli inquinanti sull’istopatologia tiroidea sarebbe potuto essere un endpoint importante per identificare i tossici tiroidei[2].

I recettori nucleari per gli ormoni tiroidei assumono importanza soprattutto per quanto concerne il cervello nella prime fasi dello sviluppo.

La produzione dei PCBs fu vietata negli anni ’70 del secolo scorso, ma fino ad allora ne furono prodotti oltre un miliardo di chilogrammi, che attualmente sono contaminanti ambientali persistenti e onnipresenti, che troviamo abitualmente in campioni di tessuti umani ed animali.

Esistono prove evidenti che indicano come l’esposizione al PCB sia correlata alle problematiche dello sviluppo cognitivo; sono molti anche gli studi pubblicati dal 2003, che confermano la neurotossicità dei PBCs.

Uno in particolare afferma che i livelli di PCBs del sangue cordonale erano predittori affidabili di deficit nelle prestazioni di McCarthy, nei bambini[3] arruolati nel Progetto Oswego Newborn and Infant Development. Tuttavia, queste relazioni non sono state osservate all’età di 54 mesi, ciò fa pensare che potrebbe verificarsi una compensazione funzionale. Altri studi hanno evidenziato una significativa associazione negativa tra esposizione prenatale di PCB (PCB sangue cordonale) e QI nei bambini di 9 anni. In questo studio è stato rilevato che la dimensione del corpo calloso (immagini MRI) era un significativo fattore predittivo dell’associazione tra esposizione PCB e inibizione della risposta nei bambini di 4 anni, effetto che era mantenuto fino all’età di 9 anni (Stewart et al., 2003; 2005;2008).

Quanto riportato è una parte estrapolata dal libro che sto scrivendo.

Rappresentazione grafica del Thyroid Hormone Receptor Alpha (TRα; NR1A1) Clicca qui

Rappresentazione grafica del Thyroid Hormone Receptor Beta (TRβ; NR1A2) Clicca qui

 

 

 

[1] Questo studio è stato ulteriormente sviluppato da Klaassen, che ha dimostrato che non solo il TSH non è aumentato, ma che la ghiandola tiroidea non ha mostrato segni istologici di stimolazione da parte del TSH.

[2] http://www.epa.gov/endo/pubs/assayvalidation /status.htm

[3] Bambini di 38 mesi di età.